Sam e Dean são dois irmãos marcados pela morte da mãe, causada por forças sobrenaturais, durante um incêndio. A partir deste acontecimento, eles percorrem várias cidades para caçar fantasmas.
Primeira Temporada
No início da primeira temporada, aparece o bebê Sammy no berço, e alguém derramando sangue em sua boca. As luzes começam a piscar, quando Mary, levanta-se da cama para ver o que está acontecendo, e vai até o quarto de Sammy, deparando-se com alguém ao lado do berço de seu filho, então ela grita, quando John se levanta e vai até o quarto, encontra Mary queimando no teto.
Passam alguns anos, e os garotos estão adultos. Sam está na Universidade Stanford, prestes a ingressar no curso de Direito, quando seu irmão, Dean, aparece, afirmando que o pai deles, John, desapareceu durante uma caçada. Dean solicita a ajuda de Sam, mas ele nega-se a ir, devido a uma entrevista de uma bolsa integral para a faculdade de direito, além de ter antigas mágoas com seu pai, John. Mesmo relutante Sam concorda em ajudar Dean. Então, os irmãos partem em uma viagem, em busca do pai. Sem encontrar o pai, Sam retorna para casa, e ao deitar-se na cama, pinga sangue em sua testa e ele vê sua namorada, Jessica, morrer da mesma forma que sua mãe, queimada no teto. Sam sente-se culpado por não a ter protegido e por esconder de Jessica, que sua família caçava coisas sobrenaturais. Por estes acontecimentos, Sam desiste da Universidade para caçar o quê ou quem matou sua namorada. Ao mesmo tempo em que caçam o quê ou quem matou Jessica e Mary, Sam e Dean procuram pelo paradeiro de John, e nas cidades que passam, solucionam casos sobrenaturais.
Algum tempo depois, os rapazes encontram John, que lhes revela sobre a criatura que procuram ser um demônio, que planeja usar a Colt, um revólver místico capaz de matar qualquer coisa. Contudo, ao encontrarem o demônio, denominado Olho Amarelo, não o matam, pois este possui John, e Sam não é capaz de atirar em seu pai. Após não conseguirem matar o demônio Olho Amarelo, os três Winchesters sofrem um acidente automobilístico, causado por um demônio desconhecido, e ficam gravemente feridos, deixando o Impala destruído.
Sexta Temporada
A renovação de uma sexta temporada foi confirmada pela emissora The CW. Entretanto, para esta temporada, a produtora executiva Sera Gamble ocupará o cargo de showrunner, que é ocupado por Eric Kripke desde o início da série. Contudo, Kripke continuará com participação na série, mas como produtor executivo.
Tres personagens recorrentes foram confirmados até agora para esta temporada. São eles o anjo Castiel(Misha Collins), Bobby (Jim Beave) e Lisa Braeden (Cindy Sampson).
A sexta temporada, que tem previsão de estréia para o dia 24 de setembro, será misteriosa e sombria. O céu e o inferno foram deixados na completa desordem depois dos eventos apocalípticos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios vagam sem destino por uma paisagem sem leis e caótica.
Quem também está sem rumo é Dean Winchester, que se aposentou da vida de caçador e jurou nunca mais retornar a ela. No entanto, ele é obrigado a voltar aos antigos hábitos, por causa de ninguém menos do que Sam Winchester, que escapou do inferno. Os dois se reúnem para combater uma horda crescente de criaturas e demônios.
No entanto os irmãos logo percebem que nenhum dos dois é mais o que costumava ser, nem seu relacionamento é mais o mesmo, e, na verdade, nada é o que parece ser.
Foi Revelado os nomes dos 4 primeiros episódios da 6 temporada da serie:
6x01 - Exilio na Rua Principal 6x02 - Dois Homens e Meio 6x03 - O Terceiro Homem 6x04 - Fim de Semana no Bobby´s
